Физиологическая активность аминов и диаминов
В основе физиологической активности аминов [1] лежит их способность образовывать водородные, ковалентные и ионные связи диаминов, которые определяют способность аминов приближаться к рецепторному сайту в организме, реагировать с ним и образовывать, нарушать или модифицировать химические связи. Важность водородных связей особенно велика в аминокислотах, белках и в каталитических процессах. Перенос аминов из водного раствора к рецепторным сайтам регулируется прочностью связей с растворителем. Ионные связи играют определенную роль при взаимодействии лекарственного препарата с рецептором. Наиболее активные соединения ионизированы или способны к ионизации при физиологических значениях рН; к ним относится ряд азотистых оснований, для которых характерны очень тонкие вариации рКа при изменении структуры и т.д. В том случае, когда соли четвертичных аммониевых оснований полностью ионизированы, проницаемость клеточной мембраны для этих соединений понижается, однако при наличии в равновесной смеси даже небольшого количества свободного амина проникновение через мембрану может иметь место. Большой интерес представляет выяснение возможности передачи заряда в процессах взаимодействия лекарственного препарата с рецептором. Сложные ненасыщенные амины рассматривались [1] как доноры, а некоторые соли ненасыщенных четвертичных аммониевых оснований как акцепторы, но эти исследования еще не достигли того уровня, когда могут быть сформулированы сколько-нибудь убедительные корреляции между структурой и биологической активностью.
Обсуждавшиеся выше взаимодействия являются обратимыми, обычно за исключением случаев образования новой ковалентной связи, например, при замещении водорода у атома азота в первичном или вторичном амине. Действующие таким образом лекарственные препараты более токсичны.
В процессах вторичного метаболизма в растениях возникают алкалоиды — весьма многочисленная группа соединений, содержащих, по крайней мере, один атом азота, часто входящий в циклическую систему. Почти все алкалоиды обладают тем или иным фармакологическим действием, спектр их свойств — от чрезвычайной токсичности и способности вызывать психические расстройства до пригодности для использования в качестве лекарственных препаратов. Выяснено, что ряд аминов, полученных чисто синтетическим путём или путём последовательной модификации структуры алкалоидов, обладает полезными для человека терапевтическими свойствами; эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, вызываемых паразитирующими в организме человека животными, насекомыми, грибами и бактериями [2].
В организме человека присутствуют также биологически активные амины, образующиеся путём декарбоксилирования a-аминокислот при действии ряда ферментов. Несмотря на то, что в амин превращается лишь небольшая часть белка и, следовательно, текущая концентрация этих аминов низкая, установлена их необычайно важная роль, в частности, для функционирования тканей мышц и мозга. Были подробно изучены возрастные изменения содержания аминов и установлены соответствия между аномально высоким или низким содержанием аминов и определёнными патологическими состояниями [2]. Эти корреляции нередко имеют большое значение для диагностики. В организме человека обнаружены амины, являющиеся производными ароматических аминокислот (обычно модифицированные путем гидроксилирования, О — и N1-метилирования, ацилирования и т.д.), например допамин (1), адреналин (2), норадреналин (3), серотонин (4) [2].
В тканях организма человека обнаружены также менее хорошо изученные алкиламины, например этиламин, изопентиламин, н-бутил- и изобутиламины, а также путресцин (1,4-диаминобутан) (5) и кадаверин (1,5-диаминопентан) (6) (из орнитина и лизина), присутствие которых обычно связано с самым крайним патологическим состоянием, смертью [2].
Биологически активные амины имеют определённое значение для развития различных опухолевых тканей. Существует связь между метаболизмом аминов в ткани мозга и болезнью Паркинсона, обусловленной взаимозависимым недостатком (1), (3) и (4), который может быть следствием нарушения механизмов накопления [2]. В клетках крови и тканей организма происходит временное накопление природных аминов, которые могут включаться в молекулы белков организма, зачастую с сохранением их физиологического действия. Основной путь выведения аминов из организма заключается в ферментативном окислительном дезаминировании до соответствующих карбоновых кислот. Вещества, ингибирующие этот процесс, нашли применение в качестве терапевтических препаратов для лечения психических заболеваний [2].
Некоторые линейные полиамины, обнаруженные в организме, например, спермин (7) и спермидин (8), также выполняют важные физиологические функции: установлено, что эти соединения связаны с факторами стимулирующими и ингибирующими процесс деления клеток [3].
Из вышеизложенного материала видно, какую важную роль играют амины и диамины в процессах жизнедеятельности организма, к каким изменениям приводит их избыток или недостаток. Поэтому к выяснению механизмов их действия всегда будет привлечено внимание исследователей.
